გეოგრაფიული ატროფიის მკურნალობა: დღევანდელი და ხვალინდელი დღე

მას შემდეგ, რაც ორმა პრეპარატმა გაიარა კვლევის ეტაპები და გამოვიდა წარმოებაში, დადგა გეოგრაფიული ატროფიის მკურნალობის ერა – ამჟამად მიმდინარეობს მთელი რიგი სხვა საშუალებების კვლევები.

მარგარეტ მ. რანერი, მედიცინის დოქტორი და ჯონათან დ. უარმინსკი, მედიცინის დოქტორი

გასულ წელს, ბადურის გეოგრაფიული ატროფიის (GA) მკურნალობის ახალი მეთოდები ბადურით დაინტერესებული საზოგადოების ყურადღების ცენტრში მოექცა, მას შემდეგ, რაც დაამტკიცეს პეგცეტაკოპლანი [pegcetacoplan] (Syfovre, Apellis Pharmaceuticals) თებერვალში, რასაც მოჰყვა ავაცინკაპტად პერგოლი [avacincaptad pegol] (Izervay, Iveric Bio/Astellas Pharma) აგვისტოში, რის გამოც, შესაძლებელია 2023 წელს გეოგრაფიული ატროფიის წელი ეწოდოს.1 წლის ბოლოს, შევაჯამოთ GA-ს მკურნალობის მთელი რიგი ახალი, პერსპექტიული მეთოდები, რომლებიც ჯერ კიდევ „დაკვირვების ქვეშაა“, როგორებიცაა ანტიოქსიდანტები, გენური და უჯრედოვანი თერაპია, იმუნომოდულატორები, ბადურის პროთეზირება და მხედველობის ციკლის ინჰიბიტორები (ცხრილი).

ანტიოქსიდანტები

ელამიპრეტიდი [Elamipretide] (Stealth Biotherapeutics) მოქმედებს, როგორც მიტოქონდრიული გამაძლიერებელი, უკავშირდება დაზიანებულ კარდიოლიპინებს და ეხმარება ოქსიდაციის აღდგენას მიტოქონდრიაში. ReCLAIM-2 კლინიკური კვლევის მე-2 ეტაპზე (NCT03891875) დადგინდა, რომ პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ ელამიპრეტიდს კანქვეშ, 48 კვირაში 43%-ით შეუმცირდათ ელიფსოიდური ზონის მთლიანი განლევა (P = .003) პალცებოთი ნამკურნალევ პაციენტებთან შედარებით, რაც გამოიხატებოდა იყო მცირე განათებაზე მხედველობის სიმახვილის გაუმჯობესებით. მიუხედავად იმისა, რომ კლინიკურმა კვლევამ ვერ მიაღწია GA კერის პროგრესირებასთან და მცირე განათებაზე მხედველობის სიმახვილის შეცვლასთან დაკავშირებულ პირველად მიზნებს, მეორადი შედეგები საკმარისად პერსპექტიული აღმოჩნდა, ელამიპრეტიდის მე-3 ეტაპის კლინიკური კვლევის გასაგრძელებლად.2

CT1812 (Cognition Therapeutics) არის სელექტიური σ-2 ანტაგონისტი, რომელიც შექმნილია GA-ს დროს დარღვეული დაზიანებაზე-რეაგირების პროცესების რეგულირებისთვის.  მეორე ფაზის კვლევაში (NCT05893537) ხდება 200 მგ CT1812 ერთჯერადი პერორალური დოზის ეფექტიანობის, უსაფრთხოების და მის მიმართ ამტანობის შეფასება. პირველადი მიზანი იყო GA კერის ფართობის შემცირება, საწყისი მაჩვენებლიდან, 104  კვირის განმავლობაში.3

გენური და უჯრედული თერაპია

ASP7317 (Astellas Pharma), ადამიანის ემბრიონის ღეროვანი უჯრედებიდან მიღებული სუბრეტინალური თერაპია შექმნილია GA-ით  დაავადებული იმ პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც უკვე გარკვეულწილად შეუვიწროვდათ ცენტრალური მხედველობის ველი. 1b ფაზის კვლევაში (NCT03178149) ჩართულია დაახლოებით 18 პაციენტი და მიმდინარეობს ASP7317 სამი განსხვავებული დოზის შეფასება. პაციენტები პარალელურად ღებულობენ იმუნოდეპრესენტებს. პირველად შედეგები მოიცავს უსაფრთხოებას და ტოლერანტობას 52-ე კვირაში, მეორადი შედეგებია GA დაზიანების კერის ფართობის შეცვლა და BCVA, 52-ე კვირას.

JNJ-1887 (ყოფილი HMR59, Janssen) ერთჯერადი ინტრავიტრეალური ინექცია GA-ისა და სველი AMD მკურნალობისთვის ამჟამად ჯერ კიდევ კვლევის ქვეშაა. პირველი ფაზის კვლევის გაერთიანებულმა მონაცემებმა უჩვენა, რომ გენური თერაპიის ეს მეთოდი პაციენტებმა კარგად აიტანეს, დოზის შემზღუდავი ტოქსიურობის ან სისტემური უარყოფითი მოვლენების გარეშე.4 მეორე ფაზის კვლევაში ხდება (NCT05811351) მაღალ და დაბალ დოზების შეფასება, პროფილაქტიკურ სტეროიდებთან კომბინაციაში, პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით.

ერთი შეხედვით

Ø  მიმდინარეობს რამდენიმე გენური და უჯრედოვანი თერაპიის კვლევა, გეოგრაფიული ატროფიის (GA) მკურნალობისთვის, მათ შორის, JNJ-1887 (Janssen), RG6501 (OpRegen, Lineage Cell Therapeutics), და ASP7317 (Astellas Pharma).

Ø  იმუნომოდულაცია ყველაზე პრევალენტური მექანიზმია, GA მკურნალობისთვის, ამჟამად მიმდინარეობს სულ მცირე, ხუთი კლინიკური კვლევა.

Ø  GA მკურნალობის მიმართ ახალი მიდგომა მოიცავს რეტინალურ პროთეზს, ანტიოქსიდანტებს და მხედველობის ციკლის ინჰიბიტორებს.

RG6501 (OpRegen, Lineage Cell Therapeutics) არის ალოგენური ბადურის პიგმენტური ეპითელიუმის უჯრედების თერაპია, რომელიც პერსპექტიული აღმოჩნდა, პირველი ფაზის კვლევის ფარგლებში. სუბრეტინულად მიწოდებულმა თერაპიამ განაპირობა ბადურის სტრუქტურული გაუმჯობესება ხუთ პაციენტში და საშუალო BCVA გაუმჯობესება - 12,8 ასო, 1 წლის განმავლობაში, საწყის მდგომარეობასთან შედარებით.5 მე-2 ფაზის კვლევა (NCT05626114) შეაფასებს იმ პაციენტების წილს (n = 60), რომლებთანაც წარმატებული აღმოჩნდა აღნიშნული მკურნალობა, ასევე უარყოფითი მოვლენების რაოდენობას და სიმძიმეს, 3 თვის განმავლობაში, პოსტოპერაციულად.

იმუნომოდულატორები

ANX007 (Annexon Biosciences) არის C1q ნეიროპროტექტორული ინჰიბიტორი. მეორე ფაზის ARCHER კვლევამ (NCT04656561, n = 270) ვერ მიაღწია პირველად მიზანს: GA კერის ფართობის ზრდის ტენდენციის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება 12 თვეში. თუმცა, მე-6 და მე-12 თვეებს შორის კერის ზრდის შემცირება უფრო დიდი იყო, ვიდრე 1-6 თვეებში, რის გამოც სავარაუდოა C1q ინჰიბიციის დაგვიანებული ეფექტი, C1q და გაუმჯობესებული ეფექტი, უფრო ხანგრძლივი თერაპიის შემთხვევაში.6

ANX007 მკურნალობისას გამოვლინდა დოზაზე- დამოკიდებული დაცვა მხედველობის გაუარესებისგან და , ასევე, ქოროიდული ნეოვასკულარიზაციის განვითარების რისკის შემცირება. მე-12 თვეს, ≥15 ოპტოტიპით მხედველობის გაუარესების რისკი შეადგენდა 72%, თვეში და 48% - ყოველ მომდევნო თვეს, ANX007 ინექციებით. იგეგმება მე-3 ფაზის კვლევა. ANX007 მიენიჭა პრიორიტეტული პრეპარატის სტატუსი, სამკურნალო საშუალებათა ევროპის სააგენტოს მიერ, GA-ის მკურნალობისთვის.6

AVD-104 (Aviceda Therapeutics) არის სილიციუმმჟავა მჟავით დაფარული ნანონაწილაკები, რომლებიც შექმნილია იმისათვის, რომ მიუკავშირდეს სპეციფიურ სილიციუმმჟავის მიკავშირებად იმუნოგლობულინის ტიპის ლექტინის რეცეპტორებს და მოახდინოს ჭარბად აქტივირებული მაკროფაგების რეპოლარიზაცია მათ სარეზოლუციო ფენოტიპად.7,8 AVD-104 ასევე შეუკავშირდება და არეგულირებს კომპლემენტის H ფაქტორს. მეორე ფაზის პირველი ნაწილის უსაფრთხოების კვლევამ (NCT05839041) დაადგინა, რომ AVD-104 ერთჯერადი ინტრავიტრეალური ინექცია პაციენტებმა კარგად აიტანეს, პრეპარატთან დაკავშირებული ან სერიოზული უარყოფითი მოვლენების გარეშე. პირველი პაციენტებისთვის ადრეული ეფექტიანობის მონაცემების (15/30) მიხედვით, 3 თვის მიზნებისთვის, 80% შემთხვევებში, ადგილი ჰქონდა მხედველობის სიმახვილის მატებას, საწყის დონესთან შედარებით. მე-2 ფაზისთვის ხდება პაციენტების აქტიურად ჩართვა (n = 290, 75%, ექსტრაფოვეალური GA დაზიანებებით) ოთხი სამკურნალო ჯგუფის შედარებისთვის, პირველადი მიზნით, შეიცვალოს GA-ის კერის ცვლილების სიჩქარე.7

დანიკოპანი (ALXN2040, Alexion Pharmaceuticals/ AstraZeneca) არის D ფაქტორის კომპლემენტის პატარა მოლეკულური ინჰიბიტორი, რომელსაც იკვლევენ, როგორც პერორალურ თერაპიას. მეორე ფაზის კვლევაში (NCT05019521, n = 332) ხდება ოთხი სამკურნალო ჯგუფის შეფასება: 100 მგ ან 200 მგ, დღეში ორჯერ, 400 მჰ დღეში ერთხელ და შესაბამისი პლაცებო. კვლევა მოიცავს სკრინინგის 6-კვირიან პერიოდს, 104-კვირიან მკურნალობის პერიოდს და 30-კვირიან დამატებითი მეთვალყურეობის პერიოდს. ასევე, მიმდინარეობს დანიკოპანის, როგორც პაროქსიზმული ღამის ჰემოგლობინურიის სამკურნალო საშუალების კვლევა.9

IONIS-FB-LRx (Ionis Pharmaceuticals/Roche) არის ღვიძლში  B ფაქტორის კომპლემენტის მადესენსიბილიზებელი ოლიგონუკლეოტიდური ინჰიბიტორი, რომელიც დაკავშირებულია GA-ის ალტერნატიული გზის ჰიპერაქტივობასთან. პირველი ფაზის კვლებით დადგინდა კომპლემენტის B ფაქტორის პლაზმის დონეების მნიშვნელოანი, დოზაზე დამოკიდებული შემცირება, IONIS-FB-LRx კანქვეშა ინექციებით, პლაცებოსთან შედარებით. მიმდინარეობს მეორე ეტაპის ოქროს კვლევა (NCT03815825, n = 330), მონაცემების მიღება მოსალოდნელია 2024 წ. დასაწყისში.10

ONL1204 (ONL Therapeutics) არის Fas ინჰიბიტორი, რომელიც გამიზნულია Fas-მემბრანული ცილით ინდუცირებული ბადურის უჯრედების აპოპტოზის ანთებითი ციტოკინების შესამცირებლად. პრეპარატის კვლევის ინტრავიტრეალური ერთჯერადი ინექციის 1b ეტაპის 1 ნაწილის (n = 6) უსაფრთხოების შეფასებით (NCT04744662) დადგინდა ადრეული ეფექტიანობა, GA-ის კერის ზრდა შემცირდა 42%-თ მე-6 თვეს, მეორე თვალთან შედარებით, რომელზეც მკურნალობა არ ტარდება.11 შემდგომი შედეგები, კვლევის 1b ფაზის  მე-2 ნაწილისთვის (n = 16), რომელშიც ფასდება ორი ინექციის (3 თვეში ერთხელ) უსაფრთხოება და ტოლერანტობა, მოსალოდნელია 2024 წლის დასაწყისში. ასევე მიმდინარეობს ONL1204, როგორც ბადურის რეგმატოგენური ჩამოცლის, ცენტრალური ბადურის არტერიის ოკლუზიის და გლაუკომის სამკურნალო საშუალების ტესტირება.

მხედველობის ციკლის ინჰიბიტორები

ALK-001 (Gildeuretinol, Alkeus Pharmaceuticals) არის დეიტერიუმით გამდიდრებული A ვიტამინი, რომელიც თავდაპირველად შეიქმნა შტარგარდტის დაავადების და GA-ის სამკურნალოდ. პერორალური ALK-001-ით ხდება ორგანიზმის საკუთარი A ვიტამინის ჩანაცვლება და, თეორიულად, ამცირებს ტოქსიკური A ვიტამინის დიმერის ფორმირებას. მესამე ფაზის SAGA კვლევა (NCT03845582, n = 200) დასრულებულია და მიმდინარეობს მონაცემებზე მუშაობა. კომპანიამ ახლახანს გამოაცხადა დადებითი მონაცემები TEASE-1 კვლევებისთვის, შტარგარდტის დაავადების მქონე პაციენტებისთვის.12

ტინლარებანტი (LBS-008, Belite Bio), რეტინოლთან შეკავშირებადი ცილის პერორალური ანტაგონისტი გამოიყენება A ვიტამინის ბაზაზე ტოქსინების აკუმულაციის შესამცირებლად, ტარდება კლინიკური კვლევები, GA და შტარგარდტის დაავადებისთვის. პირველი ეტაპის კვლევამ (n = 71) დაადასტურა, რომ პრეპარატი უსაფრთხო და ადვილად ასატანია და რომ დღეში ერთხელ პერორალურად მიღება აღწევს პოტენციურ თერაპიულ დონეს.13 3 ეტაპის PHOENIX კვლევა (NCT05949593) მიიღებს დაახლოებით 430 პაციენტს და შეაფასებს GA-ის კერის სიდიდის ცვლილებას, დღეში ერთხელ 5 მგ ტინლარებანტის მიღებისას.

Bionic Vision  განვითარების პროცესში

Pixium Vision ახლახანს გამოაცხადა 48 თვის მონაცემები მისი Prima System, სუბრეტინული იმპლანტისთვის, რომელიც სტიმულირდება გაძლიერებული   რეალობის სათვალით.1

ამ სისტემის და მხედველობის სისტემის აღდგენის სხვა მიდგომების შესახებ იხ. მაკულარული დეგენერაცია: მხედველობაზე კონცენტრაციის დროა, მაისი/ივნისის ნომერში.

1. Pixium Vision announces 48-month trial results in severe atrophic AMD [press release]. Eyewire+. November 14, 2023. Accessed November 15, 2023. bit.ly/3R2fNPL

ბადურის პროთეზი

Prima System (Pixium Vision) ბადურის პროთეზია, რომელიც ახდენს სუბრეტინალური მიკროჩიპის სტიმულირებას, მხედველობის სიმახვილის გასაუმჯობესებლად, ცენტრალური მხედველობის დაზიანებით მიმდინარე მძიმე გეოგრაფიული ატროფიის დროს(იხ. Bionic Vision  განვითარების პროცესში). ევროპულ საბაზო კვლევაში (n = 5) ნაჩვენებია, რომ იმპლანტი უსაფრთხო და კარგად ასატანი იყო, მხედველობის საშუალო გაუმჯობესება შეადგენდა 32 ETDRS ოპტოტიპს, საწყისი დონიდან, როდესაც პაციენტები იყენებდნენ სისტემის „ზუმის“ ფუნქციას. PRIMAvera კვლევის (n = 38, NCT04676854) შედეგებს მოელიან 2024 წ. გაზაფხულზე.14

2023 წ. მოკლე მიმოხილვა

ამ წელს ბევრი მიღწევები და იმედგაცრუებები იყო, GA-ის კვლევის სფეროში. ჩვენ ბევრი რამ გავიგეთ კლინიკური კვლევის დიზაინის, რეგულირების გზების, დაზიანებული კერის ზრდის დაკვირვების და პრეპარატების მიწოდების მეთოდების შესახებ. წარუმატებელმა კვლევებმაც კი დიდი წვლილი შეიტანა გეოგრაფიული ატროფიის მკურნალობის სფეროს განვითარებაში. მომავალი წელი, სავარაუდიდ, კიდევ ერთი რეკორდული წელი იქნება და ჩვენ დიდი ინტერესით ველით შემდგომ ნაბიჯებს, GA მკურნალობის ახალ ერაში.

1.                    Kirkner RM. 2023: The year of geographic atrophy. A comprehensive look at 87 clinical programs for investigative treatments in retina. Retina Specialist. February 14, 2023. Accessed November 13, 2023. rb.gy/4vyb0m

2.                    Heier J. ReCLAIM-2 trial, a phase 2 trial of elamipretide in patients with non-central geographic atrophy. Presented at: American Society of Retina Specialists; July 14, 2022; New York, NY.

3.                    Cognition Therapeutics. Age-related macular degeneration. Accessed November 13, 2023. bit.ly/47bO58P

4.                    Lad EM, Chao DL, Pepio A, et al. Pooled safety analysis of a single intravitreal injection of JNJ-1887 (gene therapy, AAVCAGsCD59) in patients with age-related macular degeneration (AMD). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64:732.

5.                    RG6501 (OpRegen) phase 1/2a results show evidence of rapid improvement of outer retinal structure in patients with geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration [press release]. BioSpace. October 5, 2023. Accessed

November 13, 2023. bit.ly/47fUWOr

6.                    Lally D. Treatment of geographic atrophy secondary to AMD with intravitreal ANX007, a selective classical complement inhibitor: results of the ARCHER study. Presented at: AAO Eyecelerator; November 3, 2023; San Francisco, CA.

7.                    Genead M. Aviceda Therapeutics. Using nature’s design but better... pioneering a new wave of therapeutics using glycoimmunology. Presented at: AAO Eyecelerator; November 2, 2023; San Francisco, CA. 8. Aviceda: Our Approach. Accessed November 13,2023. www.avicedarx.com/approach

1.                    Boyer DD, Ko P-Y, Podos SD, et al. Danicopan, an oral complement factor D inhibitor, exhibits high and sustained exposure in ocular tissues in preclinical studies. Transl Vis Sci Technol. 2022;11(10):37.

2.                    Jaffe GJ, Sahni J, Fauser S, Geary RS, Schneider E, McCaleb M. Development of IONIS-FB-LRx to treat geographic atrophy associated with AMD. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;(61):4305.

3.                    Wykoff CC. Fas inhibition with ONL1204 for the treatment of geographic atrophy: first-time interim results from a phase 1 open-label dose escalation study. Presented at: Macula Society; February 17, 2023; Miami, FL.

4.                    Alkeus Pharmaceuticals presents positive gildeuretinol trial results at American Academy of Ophthalmology, demonstrating significant slowing of retinal atrophic lesions in Stargardt disease [press release]. BioSpace. November 3, 2023. Accessed

November 13, 2023. bit.ly/47OgTUT

5.                    Grigg JR, Chen FK, Chen T-C, et al. A phase 1b/2 study of the safety and tolerability of tinlarebant in adolescent patients affected by Stargardt disease–15 month preliminary data. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64:2597.

6.                    Muqit M, Mer YL, Koo LO, Holz F, Sahel J, Palanker D. Prosthetic visual acuity with the PRIMA System in patients with atrophic age-related macular degeneration at 4 years follow-up. medRxiv. 2023:2023.11.12.23298227.

MARGARET M. RUNNER, MD

§  Associate, Vitreoretinal Surgery, Retina Center of Texas, Dallas-Fort Worth, Texas

§  m.m.runner.md@gmail.com

§  Financial disclosure: Consultant (Alimera Sciences, Allergan/AbbVie); Investor (Long Bridge Medical)

JOHNATHAN D. WARMINSKI, MD

§  Partner, Vitreoretinal Surgery, Retina Center of Texas, Dallas-Fort Worth, Texas

§  jdwarminski@gmail.com

§  Financial disclosure: Investor (Long Bridge Medical)